新靶点:线粒体DNA突变与动脉粥样硬化风险增加有关

来源:
网络
更新日期:
2022-08-06 09:02:48
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摘要: 新靶点:线粒体DNA突变与动脉粥样硬化风险增加有关 线粒体是在大多数细胞中发现的细胞器,以产生为细胞功能提供动力所需的化学能而闻名。然而 ,越来越多的研究人员发现了线粒体的功能或功能障碍在许多疾病

新靶点:线粒体DNA突变与动脉粥样硬化风险增加有关

线粒体是在大多数细胞中发现的细胞器,以产生为细胞功能提供动力所需的化学能而闻名。然而

,越来越多的研究人员发现了线粒体的功能或功能障碍在许多疾病甚至衰老中发挥关键作用。

8 月 4 日在线出版的《免疫》(Immunity)杂志上发表的一项新研究中,米国加州大学圣地亚哥

分校医学院和索尔克生物研究所的科学家报告了线粒体、炎症和 DNMT3A 和 TET2 之间的惊人联

系,这对基因通常有助于调节血细胞生长,但当发生突变时,会增加罹患动脉粥样硬化的风险。

研究者指出:我们发现 DNMT3A 和 TET2 基因除了改变化学标签以调节 DNA 的正常工作外,还直

接激活参与线粒体炎症通路的基因的表达,这暗示着作为动脉粥样硬化治疗的新分子靶点。

研究者还指出:在研究 DNMT3A 和 TET2 突变在克隆造血中的作用时,当干细胞开始制造具有相

同基因突变的新血细胞时,就会发生这种情况。与血细胞中 DNMT3A 和 TET2 缺乏相关的异常炎

症信号在促进动脉粥样硬化发展的炎症反应中起主要作用。

但问题仍然是 DNMT3A 和 TET2 基因如何参与炎症和动脉粥样硬化,即动脉中脂肪斑块的积聚,

是心血管疾病的主要原因。据估计,在 45 至 84 岁之间的米国人中,大约有一半患有动脉粥样

硬化,这是米国和西方国家的主要死亡原因。

研究者表示:问题是我们无法弄清楚 DNMT3A 和 TET2 是如何参与的,因为它们编码的蛋白质似

乎在 DNA 调控方面做着相反的事情。它们的对拮抗活性使我们相信可能还有其他机制在起作用,

这促使我们采取不同的方法。研究者几年前在检查对线粒体 DNA 应激的反应时发现了相同的炎症

途径。

线粒体内有一个独特的细胞 DNA 子集,必须正确组织和浓缩才能维持正常功能。研究团队此前曾

通过去除 TFAM(一种有助于确保线粒体 DNA 正确包装的基因)来研究线粒体 DNA 应激的影响。

研究团队确定,当 TFAM 水平降低时,线粒体 DNA 会从线粒体排出到细胞内部,引发相同的分子

警报,提醒细胞注意细菌或病毒入侵者,并触发引发炎症反应的防御性分子途径。

研究团队共同努力,以更好地理解为什么 DNMT3A 和 TET2 突变会导致类似于线粒体 DNA 应激期

间观察到的炎症反应。研究小组应用基因工程工具和细胞成像来检查来自正常细胞、DNMT3A 或 

TET2 表达功能突变丧失以及动脉粥样硬化患者的细胞。

他们发现,通过实验降低正常血细胞中 DNMT3A 或 TET2 的表达,与功能缺失突变的血细胞和动

脉粥样硬化患者的血细胞产生了相似的结果。在所有三种情况下,炎症反应都增加了。

他们还观察到,血细胞中低水平的 DNMT3A 和 TET2 表达导致 TFAM 表达降低,进而导致线粒体 

DNA 包装异常,由于释放的线粒体 DNA 引发炎症。

研究者指出:我们发现 DNMT3A 和 TET2 突变阻止了它们结合和激活 TFAM 基因的能力。缺少或

减少这种结合活性会导致线粒体 DNA 释放和过度活跃的线粒体炎症反应。我们认为这可能会加剧

动脉粥样硬化中的斑块积聚。

这些发现拓宽和加深了对线粒体功能及其在疾病中的作用的理解。

研究者表示:很高兴看到我们发现 TFAM 耗竭导致线粒体 DNA 应激和炎症现在与动脉粥样硬化等

疾病直接相关。自从我们揭示了这一途径以来,人们对线粒体参与炎症的兴趣激增,许多报道将

线粒体 DNA 释放与其他临床环境联系起来。

针对许多其他疾病的炎症信号通路的治疗已经存在。阻断 TET2A 和 DNMT3A 突变患者动脉粥样硬

化恶化的通路可能成为新疗法的基础。

新靶点:线粒体DNA突变与动脉粥样硬化风险增加有关 线粒体是在大多数细胞中发现的细胞器,以产生为细胞功能提供动力所需的化学能而闻名。然而 ,越来越多的研究人员发现了线粒体的功能或功能障碍在许多疾病

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